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La biologie des systèmes étudie les interactions et le comportement des composantes d’entités biologiques, telles que les molécules, les cellules, les organes et les organismes. Cette discipline met l'accent sur le rôle central des interactions complexes au sein des systèmes biologiques, en opposition à l'étude de leurs composantes de façon isolée.
La régulation de l'expression génique a des enjeux importants tant pour la biologie fondamentale que pour de nombreuses applications biomédicales. L’étude de l’expression génique en biologie des systèmes repose sur la modélisation mathématique et informatique des données expérimentales. Ces dernières ont connu des progrès significatifs au cours de la dernière décennie avec l'avènement du séquençage d'ARN en cellule unique (scRNA-seq), qui permet de mesurer l'expression génique avec une résolution sans précédent. Une première étape pour modéliser et comprendre l’expression génique consiste à inférer les interactions par lesquelles les gènes pourraient s’influencer les uns les autres. Actuellement, des méthodes statistiques et d'apprentissage profond sont utilisées, parallèlement aux analyses bioinformatiques, pour déduire des interactions plausibles à partir du scRNA-seq et d'autres sources de données. L'ensemble des interactions inférées constitue alors un réseau de régulation génique (GRN), un modèle statique des influences entre gènes. Les GRNs fournissent des informations précieuses, mais leur description ne permet pas d’expliquer les mécanismes de régulation à l'origine des phénomènes biologiques observés. Les modèles dynamiques visent à combler ce manque avec une vision mécaniste capable d'expliquer et de reproduire les variations observées dans les données. Les réseaux Booléens (BNs) constituent une classe particulière de systèmes dynamiques couramment utilisés pour modéliser la régulation de l'expression génique. Dans ces modèles, l'activité des entités biologiques est représentée comme active ou inactive. Cette représentation binaire permet de raisonner sur les relations causales entre entités sans avoir à estimer de paramètres cinétiques ou de seuils de régulation. Malgré les avancées récentes dans ce domaine, de nombreuses questions concernant la modélisation des données scRNA par BNs restent ouvertes. Dans ma thèse, je travaille sur deux axes principaux concernant les BNs et les données scRNA-seq.
Le premier axe consiste à relier les données scRNA-seq, quantitatives par nature, aux états qualitatifs des BNs. À cette fin, ma première contribution est la nouvelle méthode scBoolSeq, qui fournit une interprétation qualitative des données scRNA-seq expérimentales et permet également de générer des données scRNA-seq synthétiques prenant en compte les états Booléens d'activation génique. scBoolSeq a déjà été utilisé pour comparer des méthodes d'inférence utilisant les données scRNA-seq synthétiques susmentionnées reflétant la dynamique booléenne. Le deuxième axe consiste à appliquer la méthodologie d’entraînement et évaluation de modèles utilisée en apprentissage statistique à l’inférence de BNs. Celle-ci est souvent réalisée manuellement et ne tient compte que des expériences isolées. Ma proposition consiste à exploiter plusieurs conditions expérimentales comme suit : En inférant des réseaux booléens sur des conditions expérimentales « d'entraînement » et en mesurant leur pouvoir prédictif sur des données de validation, il est possible d'évaluer et d'optimiser ultérieurement leur pouvoir prédictif. Ainsi, mes recherches constituent une nouvelle direction qui combine des méthodes formelles avec l'apprentissage statistique afin d’améliorer la modélisation par réseaux booléens des données scRNA-seq.

Amphi LaBRI